胃癌在全天下统统癌症圆寂病例中排行第三。频繁在胃癌改动之前通过手术加以放化疗进行疗养，但在莫得平凡的开展胃癌筛查地区J9九游会体育，胃癌会诊出来的时期，肿瘤就依然改动了，比如改动到腹腔，频繁这个时期意味着插足了胃癌最后阶段，疗效以及预后很差。因此对胃癌的发生，发展的机制的商榷很伏击。卵白质赖氨酸的甲基化是一种伏击的转录后修饰，它不错改革卵白质的功能。卵白质甲基化修饰稳态的失调被报谈调控多种肿瘤的发生发展。

2024年7月24日，MD 安德森的Pawel K. Mazur实际室和斯坦福大学的Or Gozani实际室合营在Nature上发表了著述SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer，揭示了SMYD5甲基化修饰核糖体卵白L40的K22位点促进胃癌的发生发展。

在本商榷中，商榷东谈主员率先通过生信分析发现，赖氨酸甲基改动酶SMYD5在胃癌中显耀上调，且与病东谈主的生涯期表示出极强的负预见性。

为了商榷这背后的机理，商榷东谈主员通过CRISPR-Cas9系统以及卵白质质谱技能果决出SMYD5的底物是核糖体卵白RPL40，且在RPL40的K22位点进行三甲基化修饰。后续的回补实际充分证明注解了RPL40K22me3着实只依赖于SMYD5的催化活性。

进一步的商榷发现，RPL40K22位点的三甲基化促进了核糖体翻译卵白的遵守，而且是在翻译延迟的阶段。商榷东谈主员通过polysome-seq发现，RPL40K22me3促进了胃癌发生发展预见基因ATF6, CCND1, CDK4, MAPK7, NRAS, SOX9, SRF等的翻译。

随后在多种胃癌细胞系中发现，SMYD5敲除着实显耀扼制了肿瘤在体内，体外的滋长，而且这个作用依赖于SMYD5对RPL40K22位点的三甲基化修饰。

商榷东谈主员还诈欺两种转基因小鼠的胃癌模子进一步证明注解SMYD5显耀扼制了胃癌的发生，发展，以及改动，极大的延长了小鼠的生涯期。

此外，商榷东谈主员还筛选出SMYD5敲除的胃癌细胞关于PI3K扼制剂Omipanisib愈加明锐。在小鼠胃癌腹腔改动模子中，Omipanisib着实关于SMYD5敲除的肿瘤有更好地疗效，然而没能透彻废除肿瘤。于是，商榷东谈主员引入了CAR-T勾通疗法。实际发现，Omipanisib和CAR-T 联用透彻废除了小鼠腹腔内的肿瘤细胞。

图1. SMYD5通过RPL40K22me3促进胃癌发生的样式图

总之，本商榷发现了甲基改动酶SMYD5通过调控核糖体卵白RPL40K22位点的三甲基化来促进预包涵癌基因的翻译抒发，进而促进了胃癌的发生与发展。由于SMYD5敲除的小鼠发育滋长平方，因此扼制SMYD5不会有on-target毒性，而且SMYD5扼制剂和Omipanisib联用关于疗养胃癌有更好的疗效，进一步的与CAR-T疗法联用能透彻诊疗胃癌。

本商榷是MD 安德森的Mazur Lab和斯坦福大学的Gozani Lab合营完成。Juhyung Park和吴季波是论文的共同第一作家。

值得一提的是，2024年8月6日，复旦大学生物医学商榷院 (IBS) 蓝斐实际室在Cell Research上发表论文SMYD5 is a ribosomal methyltransferase that catalyzes RPL40 lysine methylation to enhance translation output and promote hepatocellular carcinoma，发现SET和MYND结构域眷属的SMYD5成员简略通过三甲基化核糖体卵白RPL40的K22位点，擢升细胞合座翻译水平，促进肝癌的发生发展。

蓝斐商榷团队通过体外酶活筛选明确SMYD5简略特异性催化RPL40 K22位点的三甲基化。此前有报谈觉得SMYD5简略催化H3K36的甲基化，商榷团队也通过酶活实际及串联质谱证明注解，其催化RPL40 K22位点的活性远远高于其组卵白催化活性。商榷团队后续进一步考证了在细胞内RPL40 K22位点的三甲基化亦然由SMYD5认真催化的。

通过分析已有的高分别率核糖体结构，商榷东谈主员发现RPL40 K22位点位于核糖体GAC催化活性中心，围聚P-stalk及核糖体翻译延迟因子eEF1A和eEF2结合的地点。甲基化的存在与否很可能影响翻译延迟经过中的构象改变进度或速度，进一步影响合座翻译遵守。针对这一假念念，商榷东谈主员率先通过AHA-Click、SUnSET 和Ribo-seq等实考证据SMYD5丢失后，肝癌细胞合座翻译输出着落。结合近期边界内火热的核糖体碰撞商榷，商榷东谈主员对细胞进行了disome分析，发现RPL40K22甲基化丢失后细胞会发生翻译延迟问题，产生更多的核糖体碰撞事件，并更容易被相应翻译延迟扼制剂激活卑劣p-P38的磷酸化，导致核糖体压力应付，影响细胞的生涯。这亦然初次报谈核糖体上修饰的丢失会引起延迟碰撞事件，对边界内的预见商榷具有启暗示旨。对应Nature商榷团队通过polysome profiling等实际发现SMYD5丢失也会影响胃癌细胞的卵白合成速度，证据SMYD5及RPL40 K22甲基化在不同类型的癌症细胞翻译经过中齐饰演着伏击扮装。

通过TCGA数据库、过往商榷数据及复旦大学中山病院肝外科现存样天职析，蓝斐商榷团队进一步发现SMYD5在肝癌患者的癌组织中高抒发，而况抒发量与预青年涯期呈负预见。径直敲除SMYD5虽不会显耀影响肝癌细胞的滋长，但通过含有几百种化合物的扼制剂库筛选，商榷东谈主员发现丢失SMYD5的肝癌细胞对mTOR通路扼制剂昭彰明锐，并通过细胞移植皮下瘤模子(CDX)和病东谈主组织移植皮下瘤模子(PDX)进一步证明注解丢失SMYD5很是底物甲基化与mTOR通路扼制剂联用对肝癌的发生发展具有爽快的扼制成果。值得一提的是，SMYD5全身敲除的小鼠存活莫得任何问题（IMPC 外洋小鼠表型中心数据），而况在原发性肝癌模子中具有爽快的肿瘤屈膝表型，体现SMYD5算作疗养药靶爽快的应用前程。

而Nature商榷团队相同发现SMYD5丢失的胃癌细胞对mTOR通路扼制剂更为明锐，并策动了完善的动物实际决议，勾通免疫疗养，大大擢升了患癌小鼠的生涯期，具有很高的临床疗养参考价值。

总的来说，这两项商榷揭示了SMYD5通过甲基化核糖体卵白RPL40，参与翻译延迟，调控翻译活力，促进肿瘤发生发展的生物学经过，而况将赖氨酸甲基化调控的伏击性从转录层面拓展到翻译层面。合理诈欺核糖体这一甲基化开关，有望为临床癌症疗养提供新的技能。（开端：黄灿华讲授实际室）